Door naar volgend hoofdstuk

Aanleiding en achtergrond

In Nederland komen afweerstoornissen steeds vaker voor, niet alleen bij volwassenen, maar ook bij kinderen en adolescenten (RIVM 2020). Het betreft meestal mensen met afweerstoornissen door het gebruik van immuunsuppressiva. Mensen krijgen immuunsuppressieve medicatie ter behandeling van verschillende auto-immuunziekten, waaronder de chronisch inflammatoire aandoeningen reumatoïde artritis (RA), systemische lupus erythematodes (SLE), psoriasis of de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa (samen ook wel inflammatory bowel disease, IBD genoemd) . Echter, niet alle medicatie die mensen krijgen tegen dit soort aandoeningen is immuunsuppressief en niet ieder immunosuppressivum werkt systemisch. Maatwerk is dus van belang.

Afweerstoornissen die minder vaak voorkomen zijn aangeboren immuundeficiënties of afweerstoornissen die ontstaan door het gebruik van medicatie na orgaan- of stamceltransplantatie, tijdens chemotherapie, als gevolg van maligne hematologische aandoeningen of door een onbehandelde hivinfectie, waarbij het aantal CD4-cellen laag is.

In Nederland leven ongeveer 1 miljoen mensen met een auto-immuunziekte (Hoefnagel et al. 2016). Hoeveel mensen daarvoor behandeld worden met immuunsuppressiva is onbekend. Wel weten we dat minstens 40.000 mensen behandeld worden met TNF-α-blokkers, ook wel biologicals genoemd. Zoals de naam zegt, remmen deze middelen TNF-α: een cytokine dat het optreden van een ontstekingsreactie bevordert. Andere biologicals zijn interleukine-remmers, B-celremmers en T-celremmers.

Het aantal mensen dat TNF-α-blokkers gebruikt neemt elk jaar met ongeveer 4.000 mensen toe. Deze middelen worden ook in toenemende mate gegeven aan zwangeren (Mahadevan et al. 2011, Götestam Skorpen et al. 2016). 

Mensen die immuunsuppressiva gebruiken, hebben een hoger risico op bepaalde infecties, soms met een gecompliceerder beloop. Daarom zijn mensen die immuunsuppressiva gebruiken gebaat bij vaccinatie. Helaas gaat het onderdrukken van de afweer met immuunsuppressiva soms gepaard met een verminderde respons op vaccinatie, waardoor de bescherming van de vaccinatie mogelijk minder goed is.

Deze handreiking geeft een beknopt overzicht van de implicaties voor vaccinaties vanuit het RVP Rijksvaccinatieprogramma (Rijksvaccinatieprogramma) bij verschillende afweerstoornissen. De LCI-handleiding Vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen geeft uitgebreide informatie over dit onderwerp. Veel informatie uit dit stuk is ook beschreven in de protocollen van het Landelijke Coördinatiecentrum Reizigersadvisering (LCR).

Afweerstoornis door medicatie

Om te beoordelen of bepaalde medicatie een afweeronderdrukkend effect heeft, is het belangrijk om de volgende dingen te doen:

1. Vraag na:

  • welke medicatie wordt gebruikt en voor welke aandoening het middel wordt gegeven;
  • wanneer is/wordt gestart of gestopt met de medicijnen; wat de dosering is/was.

2. Zoek in het Farmacotherapeutisch Kompas bij Eigenschappen of er iets over de werking van het middel is beschreven en bij Interacties wat het effect op vaccinatie is. Kijk ook in het kinderformularium als het kind zelf afweeronderdrukkende medicatie gebruikt of een afweerstoornis heeft.

3. Kijk welke informatie er in de bijsluiter van het geneesmiddel (SPC-tekst) staat.

4. Lees wat de LCI-handleiding Vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen zegt over dit geneesmiddel.

Als je na overleg binnen je organisatie vragen of twijfel houdt, overleg dan met de medisch adviseur van de betreffende RIVM Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu)-DVP-regio.

Tabel a geeft een overzicht van veelgebruikte immuunsuppressiva. De lijst is niet volledig. Er komen regelmatig nieuwe middelen op de markt en/of middelen krijgen een nieuwe indicatie. Neem dus altijd een goede anamnese af en volg zo veel mogelijk het stappenplan dat hierboven is beschreven. 

Tabel a. Veelgebruikte medicatie die de afweer onderdrukt
Groep Voorbeelden: generiek + specialité Voorbeelden van indicaties
corticosteroïden

budesonide: Budenofalk® , Cortiment®, Entocort®, Jorveza®

dexamethason: Oradexon®

hydrocortisone: Plenadren®, Solu-Cortef®, Acecort®, prednison, betametason

triamcinolone: Kenakort®, Trispan®

Divers, o.a. inflammatoire aandoeningen, allergische reacties, long- en huidaandoeningen
antimetabolieten

azathioprine: Azafalk®, Imuran®

6-thioguanine: Thiosix®

mercaptopurine methotrexaat: Ebetrex®, Emthexate®, Injexate®

mycofenolzuur: Myfortic®

IBDa, Rab, psoriasis, orgaantransplantatie
TNF-α-blokkers

adalimumab: Amgevita®, Hulio®, Humira®, Hyrimoz®, Idacio®, Imraldi®

certolizumab: Cimzia®

etanercept: Benepali®, Enbrel®, Erelzi®

golimumab: Simponi®

infliximab: Flixabi®, Inflectra®, Remicade®, Remsima®, Zessly®

IBD, RA, psoriasis
calcineurine-remmers

ciclosporine: Ciqorin®, Neoral®, Sandimmune®

tacrolimus: Adport®, Advagraf®, Dailiport®, Envarsus®, Modigraf®, Prograft®

Eczeem, psoriasis, colitis ulcerosa
complementremmers eculizumab: Soliris® Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie
interleukine-remmers

anakinra: Kineret®

basiliximab: Simulect®

canakinumab: Ilaris®

secukinumab: Cosentyx®

tocilizumab: RoActemra®

ustekinumab: Stelara®

Ziekte van Crohn, psoriasis, jicht, RA, niertransplantatie
B- en T-celremmers

abatacept: Orencia®

belimumab: Benlysta®

rituximab: MabThera®, Rixathon®, Truxima®

RA, SLEcorgaantransplantatie, maligniteiten

 

sirolimus: Rapamune®

 

a: inflammatory bowel disease; ziekte van Crohn, colitis ulcerosa
b: reumatoïde artritis
c: systemische lupus erythematodes

Wanneer zorgen immuunsuppressiva voor immuunsuppressie?

Niet alle gebruik van immuunsuppressiva leidt direct tot immuunsuppressie en dus tot een verminderde respons na vaccinatie. De mate van immuunsuppressie wordt bepaald door verschillende factoren:

  • de manier van toedienen;
  • de klasse van immuunsuppressiva;
  • hoelang het immuunsuppressivum wordt gegeven;
  • of er één immuunsuppressivum of een combinatie van middelen wordt gebruikt;
  • of een immuunsuppressivum een systemische of een lokale werking heeft.

Daarnaast geldt:

  • Inhalatie en uitwendig gebruik van immuunsuppressiva zorgen niet voor substantiële systemische immuunsuppressie.
  • Hoge doseringen en combinatietherapie geven meer immuunsuppressie dan lage dosering en monotherapie.
  • Een boosterdosis onder immuunsuppressie geeft een betere immuunrespons dan een 1e vaccinatie tijdens immuunsuppressie, omdat er bij een boosterdosis al immunologisch geheugen is opgebouwd.
  • Er zijn immuunsuppressiva met een lokale werking die geen systemische immuunsuppressie geven. Een voorbeeld hiervan is vedolizumab dat selectief op de darmen werkt en waarvan een systemische immunosuppressieve werking niet is vastgesteld. Kanttekening als er levend verzwakt vaccin moet worden toegediend (uit de concept-richtlijn Immunostart): Er is zeer weinig literatuur over de veiligheid van levend verzakte vaccins bij vedolizumab-therapie. Daarom wordt in de richtlijn van de European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) geadviseerd om vedolizumab 2-4 maanden te staken alvorens levend verzwakte vaccins toe te dienen, hoewel wordt aangegeven dat dit lang lijkt en deze periode op individuele basis afgewogen moet worden. Het advies is om in principe niet te vaccineren met levend verzwakte vaccins, maar in geval van een harde indicatie voor vaccinatie te overleggen met een expert over de mogelijkheden. 

    Zie ook tabel 4.3 uit de LCI-handleiding Vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen voor een overzicht van niet-immuunsuppresieve medicatie en doseringen.
  • Als uitsluitend corticosteroïden worden gebruikt, gelden de regels zoals beschreven in onderstaande tabel.
Tabel b. Dosering van corticosteroïden en immuunsuppressief effect. (Bronnen: LCR-protocol en Handboek Vaccinaties van Burgmeijer et al.)
Dosering en toediening Effect op de vaccinatierespons
Volwassenen  
< 10 mg prednison per dag Weinig tot geen effect
≥ 10 mg prednison per dag gedurende
< 14 dagen en cumulatief < 700 mg
Weinig tot geen effect
≥ 10 mg prednison per dag gedurende
≥ 14 dagen
Afgenomen effectiviteit
≥ 10 mg prednison per dag gedurende
< 14 dagen maar met cumulatieve dosis ≥ 700 mg
Afgenomen effectiviteit
Kinderen  
< 0,5 mg/kg per dag tot een maximum van 10 mg per dag Weinig tot geen effect
0,5 mg/kg per dag - 2 mg/kg per dag Weinig tot geen effect
Voor > 14 dagen ≥ 2 mg/kg per dag Afgenomen effectiviteit

Overleg bij twijfel over de mate van immuunsuppressie met de behandelend arts.

Hoelang houdt de immuunsuppressie aan?

Immuunsuppressiva worden afgebroken met een bepaalde halfwaardetijd. De duur van de immuunsuppressie is echter langer dan je op grond van deze halfwaardetijd mag verwachten, omdat de immuuncellen ook tijd nodig hebben om hun functie te herstellen.

  • Als corticosteroïden volgens tabel 22b een immuunsuppressief effect hebben, houdt dit aan tot 1 maand na de laatste inname.
  • Voor de meeste andere immuunsuppressiva geldt dat het immuunsuppressieve effect tot 3 maanden na het stoppen van de therapie aan kan houden (RIVM 2020). Bij sommige middelen, zoals rituximab en leflunomide houdt dit effect nog langer aan (zie ook tabel 5 uit de LCI-handleiding Vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen).

Vaccineren bij immuunsuppressie: doen of uitstellen?

De beslissing om te vaccineren is een afweging tussen enerzijds het risico op en de ernst van de infectieziekte en anderzijds de te verwachten effectiviteit en bijwerkingen van het vaccin. Die verschillen per persoon en per situatie. Ook de duur van het gebruik van immuunsuppressiva speelt een rol.

  • Beoordeel of de vaccinatie uitgesteld kan worden, bijvoorbeeld omdat de immuunsuppressiva slechts kort gebruikt worden.
  • Vaccineer bij voorkeur vóór de start van immuunsuppressieve therapie.
    • Hierbij geldt voor geïnactiveerde vaccins een termijn van minimaal 2 weken vóór de start van immuunsuppressiva i.v.m. de benodigde opbouw van de vaccinatierespons.
    • Bij levend verzwakte vaccins is de termijn 4 weken voorafgaand aan de start van de immuunsuppressie.
  • Levend verzwakte vaccins zijn gecontra-indiceerd tijdens gebruik van immuunsuppressiva vanwege het veiligheidsrisico voor patiënten, tenzij in overleg met een klinisch expert, bijvoorbeeld een infectioloog.
  • Geïnactiveerde vaccins kunnen veilig gegeven worden bij mensen met een afweerstoornis, maar het effect kan verminderd zijn.
  • Er zijn tot op heden geen aanwijzingen dat toediening van een geïnactiveerd vaccin een opvlamming van de auto-immuunziekte geeft (RIVM 2020, Heijstek et al. 2014, Heijstek et al. 2013, Toussirot et al. 2015, Bühler et al. 2015).

Geïnactiveerde vaccins tijdens immuunsuppressie

Alle RVP Rijksvaccinatieprogramma (Rijksvaccinatieprogramma)-vaccins zijn geïnactiveerde vaccins, behalve de rotavirusvaccinatie en de BMR Bof, Mazelen en rodehond (Bof, Mazelen en rodehond)-vaccinatie. Bij toediening van geïnactiveerde vaccins onder immuunsuppressie kan de immuunrespons na vaccinatie verminderd zijn, waardoor er minder antistoffen en B-, T- en geheugencellen worden aangemaakt en het vaccin mogelijk minder effectief is (RIVM 2020). Zoals in tabel 4.1 van de LCI-handleiding Vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen staat, is er wel een duidelijk verschil in de mate van immuunsuppressie bij de verschillende vaccins.

DKT Difterie Kinkhoest en Tetanus (Difterie Kinkhoest en Tetanus)(P)-vaccinatie tijdens de zwangerschap

De maternale DKT-vaccinatie is ook een geïnactiveerd, zogenaamd ‘dood’ vaccin en kan veilig gegeven worden bij zwangeren die immuunsuppressiva gebruiken, zoals ook is beschreven in de hoofdstukken over contra-indicaties en maternale DKT-vaccinatie van de richtlijn uitvoering RVP. Door de verminderde immuunrespons na de maternale DKT-vaccinatie kunnen er mogelijk minder antistoffen naar het kind worden overgedragen. Deze lagere concentratie antistoffen beschermt het kind wel na de geboorte, maar mogelijk niet tot de leeftijd van 3 maanden (Gezondheidsraad 2018). Daarom krijgen deze kinderen ook de eerste (extra) DKTP Difterie, Kinkhoest, Tetanus en Poliomyelitis (Difterie, Kinkhoest, Tetanus en Poliomyelitis)-Hib-HepB-vaccinatie tussen 6 en 9 weken (aangepast schema).

Bij twijfel of een kind van een moeder die tijdens de zwangerschap de maternale DKT-vaccinatie heeft gehad en toen ook immuunsuppressiva heeft gebruikt een standaard of een aangepast RVP-schema moet krijgen, is het belangrijk het volgende te weten:

  1. Wanneer en hoelang heeft de vrouw het immuunsuppressivum gebruikt?
  2. Wanneer is de vrouw gevaccineerd?
  3. Is het aan te nemen dat de immuunsuppressie de antistofrespons op de vaccinatie heeft geremd?
  4. Is het aan te nemen dat hierdoor minder overdracht van antistoffen naar het kind heeft plaatsgevonden? 

Figuur 1. Immuunsuppressie in relatie tot de maternale DKT-vaccinatie 

Zo zal de zwangere van voorbeeld A uit figuur 1 een normale immuunrespons en dus normale overdracht van antistoffen naar haar kind hebben. Dit geldt ook voor de zwangere in voorbeeld B. Immers, als je minimaal 2 weken voor de start van het gebruik van immuunsuppressiva vaccineert met het geïnactiveerde DKT-vaccin, zal er een normale vaccinatierespons ontstaan en zal de moeder de antistoffen dus ook kunnen doorgeven aan haar kind. De immuunsuppressie beïnvloedt niet de overdracht via de placenta. Deze kinderen kunnen dus een standaardschema volgen.Het kind van de zwangere uit voorbeeld C zal waarschijnlijk wel minder antistoffen krijgen. Dit kind krijgt daarom een aangepast schema.

Samengevat geldt voor de maternale DKT-vaccinatie dat immuunsuppressiva vooraf en tijdens de zwangerschap onderdrukking van de afweerreactie kunnen veroorzaken, niet van het transplacentair transport. Als die antistofrespons op gang is, zullen immuunsuppressiva dit transport niet afremmen.

Voor de bepaling van de primaire DKTP-serie voor zuigelingen na maternale DKT-vaccinatie geldt dus:

  • maternale DKT-vaccinatie minimaal 2 weken vóór start immunosuppressiva: normale antistofvorming
    • advies DKTP-schema: vaccinatie op 3-5-11-maanden;
  • maternale DKT-vaccinatie binnen 1 maand ná stoppen van prednison in een immuunsuppressieve dosering (zie tabel 14): immunosuppressief effect van prednison;
    • advies DKTP-schema: vaccinatie op 2-3-5-11 maanden;
  • maternale DKT-vaccinatie minimaal 1 maand ná stoppen van prednison in een immuunsuppressieve dosering (zie tabel 2) zonder gebruik ander immuunsuppressivum: immunosuppressief effect van prednison verdwenen;
    • advies DKTP-schema: vaccinatie op 3-5-11-maanden;
  • maternale DKT-vaccinatie binnen 3 maanden ná stoppen van combinaties van immuunsuppressiva: immunosuppressief effect;
    • advies DKTP-schema: vaccinatie op 2-3-5-11 maanden;
  • maternale DKT-vaccinatie binnen 3 maanden* ná stoppen van andere immuunsuppressiva dan corticosteroïden: immunosuppressief effect.
    • advies DKTP-schema: vaccinatie op 2-3-5-11 maanden;
  • maternale DKT-vaccinatie minimaal 3 maanden* ná stoppen van andere immuunsuppressiva dan corticosteroïden: immunosuppressief effect meestal verdwenen.
    • advies DKTP-schema: vaccinatie op 3-5-11-maanden.

*Bij sommige middelen, zoals rituximab en leflunomide, houdt dit effect nog langer aan (zie ook tabel 5 uit de LCI-handleiding Vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen).

Bij onzekerheid over het effect van de immunosuppressieve middelen op de maternale vaccinatie indiceert de jeugdarts een 2-3-5-11-DKTP-schema voor de zuigeling.

Levend verzwakte vaccins en immuunsuppressie

Op dit moment zijn binnen het RVP Rijksvaccinatieprogramma (Rijksvaccinatieprogramma) het rotavirusvaccin en het BMR Bof, Mazelen en rodehond (Bof, Mazelen en rodehond)-vaccin levend verzwakt vaccin. Afhankelijk van de ernst van de immuunstoornis zijn levend verzwakte vaccins gecontra-indiceerd vanwege mogelijke problemen met de veiligheid en de effectiviteit (Croce et al. 2017). Zie addendum Vaccinatie tegen rotavirus voor zuigelingen geboren vanaf 1 januari 2024 en ook het hoofdstuk over contra-indicaties van de richtlijn Uitvoering RVP.

Verder komen kinderen die geboren zijn in een land met een tuberculose-incidentie > 50 per 100.000 in aanmerking voor BCG-vaccinatie, ook een levend verzwakt vaccin. BCG zal in de toekomst op de leeftijd van 2-3 maanden worden toegediend.

Bij kinderen met een afweerstoornis zal het kind in overleg met de behandelend kinderarts geen rotavirusvaccinatie of BMR-vaccinatie krijgen of zal deze worden uitgesteld. Ditzelfde geldt voor een eventuele BCG-vaccinatie.

De moeder gebruikte tijdens de zwangerschap biologicals en heeft die overgedragen op haar kind

Sommige biologicals die tijdens de zwangerschap worden gebruikt, kunnen via de placenta worden overgedragen op het kind. Er is nog veel onduidelijkheid over de effecten van de verschillende biologicals op het zich ontwikkelend immuunsysteem van de zuigelingen. Wel is bekend dat specifieke biologicals tot 12 maanden lang bij zuigelingen kunnen circuleren (Mahadevan 2013, Julsgaard 2016). Daardoor is er in de eerste levensmaanden een verhoogde kans op neutropenie en kan de vaccinatierespons in het eerste jaar verminderd zijn, waarbij levend verzwakte vaccins mogelijk tot ernstige infecties kunnen leiden (Ling 2016, Wieringa 2018). De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) is van plan om een richtlijn te schrijven over het gebruik van TNF-α-blokkers (biologicals) in de zwangerschap en de gevolgen voor het beleid rond vaccinatie van de pasgeborenen.

  • Levend verzwakte vaccins zijn voor kinderen van moeders die tijdens de zwangerschap TNF-α-blokkers hebben gebruikt de eerste 12 maanden na de bevalling gecontra-indiceerd. Denk hierbij aan een vervroegde BMR-, rotavirusvaccinatie, BCG-vaccinatie, OPV en waterpokkenvaccinatie. Overleg zo nodig met de behandelend specialist van de moeder of met de kinderarts, die tevens de taak van coördinator RVP binnen het ziekenhuis heeft. Een spiegelbepaling kan een advies onderbouwen.
  • De overige vaccinaties in het 1e jaar volgens het RVP-schema zijn allemaal geïnactiveerde vaccins en kunnen zonder gevaar gegeven worden. Soms kan een kinderarts aangeven dat een extra DKTP Difterie, Kinkhoest, Tetanus en Poliomyelitis (Difterie, Kinkhoest, Tetanus en Poliomyelitis)-Hib-HepB en/of pneumokokkenvaccinatie bij een kind van een moeder, die tijdens de zwangerschap biologicals heeft gebruikt, wenselijk is om de immuunrespons bij het kind te verbeteren. Meestal heeft de kinderarts dan een titerbepaling na de primaire serie (2-3-5-schema of 3-5-schema) gedaan. Het gaat vooral om pneumokokken en Hib-conjugaatvaccinatie, die het meest gevoelig lijken.
  • Het 1e levend verzwakte vaccin dat volgens het huidige RVP-schema wordt gegeven, is het rotavirusvaccin. Zie bij maternale contra-indicaties in addendum Vaccinatie tegen rotavirus voor zuigelingen geboren vanaf 1 januari 2024. Het BMR-vaccin wordt pas op de leeftijd van 14 maanden gegeven. Het is zeer onwaarschijnlijk dat er dan nog biologicals bij het kind circuleren of functionele beperkingen van het immuunsysteem aanwezig zijn. Deze BMR-vaccinatie kan dus gewoon worden gegeven.

Afweerstoornis bij hematologische aandoeningen

Bij maligne hematologische ziektes zoals lymfomen, leukemie en de ziekte van Kahler, kan de afweer gestoord zijn, ook zonder gebruik van medicatie. Overleg met de behandelend arts over de mate van immuunsuppressie.

Hivinfectie

Bij een hivinfectie kan de mate van afweerstoornis worden ingeschat aan de hand van het aantal CD4-cellen. Met de huidige medicatie hebben veel patiënten een zogenaamde undetectable viral load en een normaal CD4-aantal (≥ 500/mm3). In dat geval hebben zij een vrijwel normale afweer. Vaccinatie leidt dan in de meeste gevallen tot voldoende respons en ook de rotavirusvaccinatie en de BMR Bof, Mazelen en rodehond (Bof, Mazelen en rodehond)-vaccinatie kunnen veilig gegeven worden. Een BCG-vaccinatie is altijd gecontra-indiceerd bij hiv. Overleg zo nodig met de behandelend arts.

Aangeboren immuundeficiënties

Bij aangeboren immuundeficiënties kan er bijvoorbeeld een stoornis zijn in de aanmaak van antistoffen (bijv. immuunglobulinedeficiëntie), een stoornis in de functie van cellen van het immuunsysteem (bijv. T-cellen) of een deficiëntie van complementfactoren. Overleg met de behandelend arts over vaccinatie.