Door naar volgend hoofdstuk

22.1 Aanleiding en achtergrond

In Nederland komen afweerstoornissen steeds vaker voor, niet alleen bij volwassenen, maar ook bij kinderen en adolescenten (RIVM 2020). Het betreft meestal mensen met afweerstoornissen door het gebruik van immuunsuppressiva. Mensen krijgen immuunsuppressieve medicatie ter behandeling van verschillende auto-immuunziekten, waaronder de chronisch inflammatoire aandoeningen reumatoïde artritis (RA), systemische lupus erythematodes (SLE), de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa (samen ook wel inflammatory bowel disease, IBD genoemd) of psoriasis. Echter, niet alle medicatie die mensen krijgen tegen dit soort aandoeningen is immuunsuppressief. Maatwerk is dus van belang.

Afweerstoornissen die minder vaak voorkomen zijn aangeboren immuundeficiënties of afweerstoornissen die ontstaan door het gebruik van medicatie na orgaan- of stamceltransplantatie, tijdens chemotherapie, als gevolg van maligne hematologische aandoeningen of door een hivinfectie, waarbij het aantal CD4-cellen laag is.

In Nederland leven ongeveer 1 miljoen mensen met een auto-immuunziekte (Hoefnagel et al. 2016). Hoeveel mensen daarvoor behandeld worden met immuunsuppressiva is onbekend. Wel weten we dat minstens 40.000 mensen behandeld worden met TNFα-blokkers, ook wel ‘biologicals’ genoemd. Zoals de naam zegt, remmen deze middelen TNF-α: een cytokine dat het optreden van een ontstekingsreactie bevordert. Andere biologicals zijn interleukineremmers, B-celremmers en T-celremmers.

Het aantal mensen dat TNFα-blokkers gebruikt neemt elk jaar met ongeveer 4.000 mensen toe. Deze middelen worden ook in toenemende mate gegeven aan zwangere vrouwen (Mahadevan et al. 2011, Götestam Skorpen et al. 2016).

Mensen die immuunsuppressiva gebruiken, hebben een hoger risico op bepaalde infecties, soms met een gecompliceerder beloop. Daarom zijn mensen die immuunsuppressiva gebruiken gebaat bij vaccinatie. Helaas gaat het onderdrukken van de afweer met immuunsuppressiva soms gepaard met een verminderde respons op vaccinatie, waardoor de bescherming van de vaccinatie mogelijk minder goed is.

Deze handreiking geeft een beknopt overzicht van de implicaties voor vaccinaties vanuit het RVPRijksvaccinatieprogramma bij verschillende afweerstoornissen. De LCI handleiding vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen geeft uitgebreide informatie over dit onderwerp. Veel informatie uit dit stuk is ook beschreven in de protocollen van het Landelijke Coördinatiecentrum Reizigersadvisering.

 

22.2 Afweerstoornis door medicatie

Om te beoordelen of bepaalde medicatie een afweeronderdrukkend effect heeft, is het belangrijk om de volgende dingen te doen

  1. Vraag na:
    -welke medicatie wordt gebruikt en voor welke aandoening wordt het middel gegeven;
    -wanneer is/wordt gestart of gestopt met de medicijnen;
    -wat de dosering is/was.​​​​​​
  2. Zoek in het Farmacotherapeutisch Kompas bij Eigenschappen of er iets over de werking van het middel is beschreven en bij Interacties wat het effect op vaccinatie is. Kijk ook in het kinderformularium als het kind zelf afweeronderdrukkende medicatie gebruikt of een afweerstoornis heeft.
  3. Kijk welke informatie er in de bijsluiter van het geneesmiddel (SPC-tekst) staat.
  4. Lees wat de LCI handleiding vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen zegt over dit geneesmiddel.
     

Als je na overleg binnen je organisatie vragen of twijfel houdt, overleg dan met de medisch adviseur van de betreffende RIVMRijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu-DVP-regio.

Tabel 13 geeft een overzicht van veel gebruikte immuunsuppressiva. De lijst is niet volledig. Er komen regelmatig nieuwe middelen op de markt en/of middelen krijgen een nieuwe indicatie. Neem dus altijd een goede anamnese af en volg zo veel mogelijk het stappenplan dat hierboven is beschreven.

Tabel 13. Veelgebruikte medicatie die de afweer onderdrukt

Groep

Voorbeelden; generiek + specialité

Voorbeelden van indicaties

corticosteroïden

budesonide: Budenofalk®, Cortiment®, Entocort®, Jorveza®
dexamethasone: Oradexon®
hydrocortisone: Plenadren®, Solu-Cortef®
prednison
betametason
triamcinolone: Kenakort®, Trispan®

Divers, o.a. inflammatoire aandoeningen, allergische reacties, long- en huidaandoeningen

antimetabolieten

azathioprine: Azafalk®, Imuran®
6-thioguanine: Thiosix®
mercaptopurine
methotrexaat: Ebetrex®, Emthexate®, Injexate®
mycofenolzuur: Myfortic®

IBDa, RAb, psoriasis, orgaantransplantatie

TNF-α-blokkers

adalimumab: Amgevita®, Hulio®, Humira®, Hyrimoz®, Idacio®, Imraldi®
certolizumab: Cimzia®
etanercept: Benepali®, Enbrel®, Erelzi®
golimumab: Simponi®
infliximab: Flixabi®, Inflectra®, Remicade®, Remsima®, Zessly®

IBD, RA, psoriasis

calcineurineremmers

ciclosporine: Ciqorin®, Neoral®, Sandimmune®
tacrolimus: Adport®, Advagraf®, Dailiport®, Envarsus®, Modigraf®, Prograft®

Eczeem, psoriasis, colitis ulcerosa

complementremmers

eculizumab: Soliris®

Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie

interleukineremmers

anakinra: Kineret®
basiliximab: Simulect®
canakinumab: Ilaris®
secukinumab: Cosentyx®
tocilizumab: RoActemra®
ustekinumab: Stelara®

Ziekte van Crohn, psoriasis, jicht, RA, niertransplantatie

B- en T-celremmers

abatacept: Orencia®
belimumab: Benlysta®
rituximab: MabThera®, Rixathon®, Truxima®
sirolimus: Rapamune®

RA, SLEc,

orgaantransplantatie, maligniteiten

a: Inflammatory Bowel Disease; ziekte van Crohn, colitis ulcerosa
b: reumatoïde artritis
c: systemische lupus erythematodes

 

22.3 Wanneer zorgen immuunsuppressiva voor immuunsuppressie?

Niet alle gebruik van immuunsuppressiva leidt direct tot immuunsuppressie en dus tot een verminderde respons na vaccinatie. De mate van immuunsuppressie wordt bepaald door verschillende factoren:

  • de manier van toedienen;
  • de klasse van immuunsuppressiva;
  • hoe lang het immuunsuppressivum wordt gegeven;
  • of er één immuunsuppressivum of een combinatie van middelen wordt gebruikt.
     
  • Inhalatie en uitwendig gebruik van immuunsuppressiva zorgen niet voor substantiële systemische immuunsuppressie.
  • Hoge doseringen en combinatietherapie geven meer immuunsuppressie dan lage dosering en monotherapie.
  • Een boosterdosis onder immuunsuppressie geeft een betere immuunrespons dan een 1e vaccinatie tijdens immuunsuppressie, omdat er bij een boosterdosis al immunologisch geheugen is opgebouwd.
  • Als uitsluitend corticosteroïden worden gebruikt, gelden de regels zoals beschreven in onderstaande tabel.


Tabel 14. Dosering van corticosteroïden en immuunsuppressief effect

 (tabel 4.2 uit LCI handleiding vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen)

Dosering en toediening

Effect op de vaccinatierespons

Volwassenen

<10 mg prednison per dag 

Weinig tot geen effect

Cumulatief < 700 mg

Weinig tot geen effect

10 mg – 20 mg per dag

Weinig tot geen effect

Voor >14 dagen ≥20 mg prednison per dag  

Afgenomen effectiviteit

Voor cumulatieve dosis ≥700 mg

Afgenomen effectiviteit

Kinderen

<0,5 mg/kg per dag tot een maximum van 10 mg per dag

Weinig tot geen effect

0,5 mg/kg per dag - 2 mg/kg per dag

Weinig tot geen effect

Voor  >14 dagen ≥2 mg/kg per dag

Afgenomen effectiviteit

Overleg bij twijfel over de mate van immuunsuppressie met de behandelend arts.

 

22.4 Hoe lang houdt de immuunsuppressie aan?

Immuunsuppressiva worden afgebroken met een bepaalde halfwaardetijd. De duur van de immuunsuppressie is echter langer dan je op grond van deze halfwaardetijd mag verwachten, omdat de immuuncellen ook tijd nodig hebben om hun functie te herstellen.

  • Als corticosteroïden volgens tabel 14 een immuunsuppressief effect hebben houdt dit aan tot 1 maand na de laatste inname.
  • Voor de meeste andere immuunsuppressiva geldt dat het immuunsuppressieve effect tot 3 maanden na het stoppen van de therapie aan kan houden (RIVM 2020). Bij sommige middelen, zoals rituximab en leflunomide houdt dit effect nog langer aan (zie ook tabel 5 uit de LCI handleiding vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen).

     

22.5 Vaccineren bij immuunsuppressie: doen of uitstellen?

De beslissing om te vaccineren is een afweging tussen enerzijds het risico op en de ernst van de infectieziekte, en anderzijds de te verwachten effectiviteit en bijwerkingen van het vaccin. Die verschillen per persoon en per situatie. Ook de duur van het gebruik van immuunsuppressiva speelt een rol.

  • Beoordeel of de vaccinatie uitgesteld kan worden, bijvoorbeeld omdat de immuunsuppressiva slechts kort gebruikt worden.
  • Vaccineer bij voorkeur vóór de start van immuunsuppressieve therapie.
    • Hierbij geldt voor geïnactiveerde vaccins een termijn van minimaal 2 weken vóór de start van immuunsuppressiva i.v.m. de benodigde opbouw van de vaccinatierespons.
    • Bij levend verzwakte vaccins is de termijn 4 weken voorafgaand aan de start van de immuunsuppressie.
  • Levend verzwakte vaccins zijn gecontra-indiceerd tijdens gebruik van immuunsuppressiva vanwege het veiligheidsrisico voor patiënten, tenzij in overleg met een klinisch expert, bijvoorbeeld een infectioloog.
  • Geïnactiveerde vaccins kunnen veilig gegeven worden bij mensen met een afweerstoornis, maar het effect kan verminderd zijn.
  • Er zijn tot op heden geen aanwijzingen dat toediening van een geïnactiveerd vaccin een opvlamming van de auto-immuunziekte geeft (RIVM 2020, Heijstek et al. 2014, Heijstek et al. 2013, Toussirot et al. 2015, Bühler et al. 2015).
     

 

22.6 Geïnactiveerde vaccins tijdens immuunsuppressie

Alle RVP-vaccins zijn geïnactiveerde vaccins, behalve de BMRBof, mazelen, rodehond-vaccinatie. Bij toediening van geïnactiveerde vaccins onder immuunsuppressie kan de immuunrespons na vaccinatie verminderd zijn, waardoor er minder antistoffen en B-, T- en geheugencellen worden aangemaakt en het vaccin mogelijk minder effectief is (RIVM 2020). Zoals in tabel 4.1 van de LCI handleiding vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen staat, is er wel een duidelijk verschil in de mate van immuunsuppressie bij de verschillende vaccins.

 

DKT-vaccinatie tijdens de zwangerschap

De 22 wekenprik is ook een geïnactiveerd, zogenaamd ‘dood’ vaccin en kan veilig gegeven worden bij zwangere vrouwen die immuunsuppressiva gebruiken, zoals ook is beschreven in de hoofdstukken over contra-indicaties en maternale kinkhoestvaccinatie van de richtlijn uitvoering RVP. Door de verminderde immuunrespons na de 22 wekenprik kunnen er mogelijk minder antistoffen naar het kind worden overgedragen. Deze lagere concentratie antistoffen beschermt het kind wel na de geboorte, maar mogelijk niet tot de leeftijd van 3 maanden (Gezondheidsraad 2018). Daarom krijgen deze kinderen ook de eerste (extra) DKTPDifterie, kinkhoest, tetanus, polio-Hib-HepB-vaccinatie tussen 6 en 9 weken (aangepast schema).

Bij twijfel of een kind van een moeder die tijdens de zwangerschap de 22 wekenprik heeft gehad en toen ook immuunsuppressiva heeft gebruikt een standaard of een aangepast RVP-schema moet krijgen, is het belangrijk het volgende te weten:

  1. Wanneer en hoe lang heeft de vrouw het immuunsuppressivum gebruikt?
  2. Wanneer is de vrouw gevaccineerd?
  3. Is het aan te nemen dat de immuunsuppressie de antistofrespons op de vaccinatie heeft geremd?
  4. Is het aan te nemen dat hierdoor minder overdracht van antistoffen naar het kind heeft plaats gevonden?

Figuur 1. Immuunsuppressie in relatie tot de 22 wekenprik.

 

Zo zal de zwangere vrouw van voorbeeld A uit figuur 1 een normale immuunrespons en dus normale overdracht van antistoffen naar haar kind hebben. Dit geldt ook voor de zwangere vrouw in voorbeeld B. Immers als je minimaal 2 weken voor de start van het gebruik van immuunsuppressiva vaccineert met het geïnactiveerde DKTDifterie Kinkhoest Tetanus -vaccin, zal er een normale vaccinatierespons ontstaan en zal de moeder de antistoffen dus ook kunnen doorgeven aan haar kind. De immuunsuppressie beïnvloedt de overdracht via de placenta niet. Deze kinderen kunnen dus een standaard schema volgen.

Het kind van de zwangere vrouw uit voorbeeld C zal waarschijnlijk wel minder antistoffen krijgen. Dit kind krijgt daarom een aangepast schema.

Samengevat geldt voor de 22 wekenprik dat immuunsuppressiva vooraf en tijdens de zwangerschap onderdrukking van de afweerreactie kunnen veroorzaken, niet van het transplacentair transport. Als die antistofrespons op gang is, zullen immuunsuppressiva dit transport niet afremmen.

Voor de bepaling van de primaire DKTP-serie voor zuigelingen na maternale DKT-vaccinatie geldt dus:

  • 22 wekenprik minimaal 2 weken vóór start immunosuppressiva: normale antistofvorming.
    • Advies: 3-5-11-DKTP-schema.
  • 22 wekenprik binnen 1 maand ná stoppen van prednison in een immuunsuppressieve dosering (zie tabel 14): immunosuppressief effect van prednison.
    • Advies: 2-3-5-11-DKTP-schema.
  • 22 wekenprik minimaal 1 maand ná stoppen van prednison in een immuunsuppressieve dosering (zie tabel 2) zonder gebruik ander immuunsuppressivum: immunosuppressief effect van prednison verdwenen.
    • Advies: 3-5-11-DKTP-schema.
  • 22 wekenprik binnen 3 maanden ná stoppen van combinaties van immuunsuppressiva: immunosuppressief effect.
    • Advies: 2-3-5-11-DKTP-schema.
  • 22 wekenprik binnen 3 maanden* ná stoppen van andere immuunsuppressiva dan corticosteroïden: immunosuppressief effect.
    • Advies: 2-3-5-11-DKTP-schema.
  • 22 wekenprik minimaal 3 maanden* ná stoppen van andere immuunsuppressiva dan corticosteroïden: immunosuppressief effect meestal verdwenen.
    • Advies: 3-5-11-DKTP-schema.

*Bij sommige middelen, zoals rituximab en leflunomide, houdt dit effect nog langer aan (zie ook tabel 5 uit de LCI handleiding vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen).

Bij onzekerheid over het effect van de immunosuppressieve middelen op de maternale vaccinatie indiceert de jeugdarts een 2-3-5-11-DKTP-schema voor de zuigeling.

 

22.7 Levend verzwakte vaccins en immuunsuppressie

Op dit moment is binnen het RVP alleen het BMR-vaccin een levend verzwakt vaccin. Afhankelijk van de ernst van de immuunstoornis zijn levend verzwakte vaccins gecontra-indiceerd vanwege mogelijke problemen met de veiligheid en de effectiviteit (Croce et al. 2017). Zie ook het hoofdstuk over contra-indicaties van de richtlijn uitvoering RVP.

Mogelijk zal het levend verzwakte rotavirusvaccin in de komende jaren aan het RVP worden toegevoegd. Verder komen kinderen die geboren zijn in een land met een tuberculose-incidentie >50 per 100.000 in aanmerking voor BCG-vaccinatie, ook een levend verzwakt vaccin. BCG zal in de toekomst op de leeftijd van 2-3 maanden worden toegediend.

Bij kinderen met een afweerstoornis zal het kind in overleg met de behandelend kinderarts geen BMR-vaccinatie krijgen of zal deze worden uitgesteld. Ditzelfde geldt voor een eventuele BCG- of rotavirusvaccinatie

 

De moeder gebruikte tijdens de zwangerschap biologicals en heeft die overgedragen op haar kind

Sommige biologicals die tijdens de zwangerschap worden gebruikt, kunnen via de placenta worden overgedragen op het kind. Er is nog veel onduidelijkheid over de effecten van de verschillende biologicals op het zich ontwikkelend immuunsysteem van de zuigelingen. Wel is bekend dat specifieke biologicals tot 12 maanden lang bij zuigelingen kunnen circuleren. De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) is van plan om een richtlijn te schrijven over het gebruik van TNFα-blokkers (biologicals) in de zwangerschap en de gevolgen voor het beleid rond vaccinatie van de pasgeborenen.

  • Levend verzwakte vaccins zijn voor kinderen van moeders die tijdens de zwangerschap TNFα-blokkers hebben gebruikt de eerste 12 maanden na de bevalling gecontra-indiceerd. Denk hierbij aan een vervroegde BMR, rotavirusvaccinatie en BCG-vaccinatie. Overleg zo nodig met de behandelend specialist van de moeder of met de kinderarts, die tevens de taak van coördinator RVP binnen het ziekenhuis heeft. Een spiegelbepaling kan een advies onderbouwen.
  • De overige vaccinaties in het 1e jaar volgens het RVP-schema zijn allemaal geïnactiveerde vaccins en kunnen zonder gevaar gegeven worden. Soms kan een kinderarts aangeven dat een extra DKTP-Hib-HepB en/of pneumokokkenvaccinatie bij een kind van een moeder, die tijdens de zwangerschap biologicals heeft gebruikt, wenselijk is om de immuunrespons bij het kind te verbeteren. Meestal heeft de kinderarts dan een titerbepaling na de primaire serie (2-3-5-schema of 3-5-schema) gedaan. Het gaat vooral om pneumokokken en Hib-conjugaatvaccinatie, die het meest gevoelig lijken.
  • Het 1e levend verzwakte vaccin dat volgens het huidige RVP-schema wordt gegeven is het BMR-vaccin. Deze wordt pas op de leeftijd van 14 maanden gegeven. Het is zeer onwaarschijnlijk dat er dan nog biologicals bij het kind circuleren of functionele beperkingen van het immuunsysteem aanwezig zijn. Deze BMR kan dus gewoon worden gegeven.

     

22.8 Afweerstoornis bij hematologische aandoeningen

Bij maligne hematologische ziektes zoals lymfomen, leukemie en de ziekte van Kahler, kan de afweer gestoord zijn, ook zonder gebruik van medicatie. Overleg met de behandelend arts over de mate van immuunsuppressie.

 

22.9 Hivinfectie

Bij een hivinfectie kan de mate van afweerstoornis worden ingeschat aan de hand van het aantal CD4-cellen. Met de huidige medicatie hebben veel patiënten een zogenaamde ‘undectectable viral load’ en een normaal CD4-aantal (≥ 500/mm3). In dat geval hebben zij een vrijwel normale afweer. Vaccinatie leidt dan in de meeste gevallen tot voldoende respons en ook de BMR-vaccinatie kan veilig gegeven worden. Een BCG-vaccinatie is altijd gecontra-indiceerd bij hiv. Overleg zo nodig met de behandeld arts.

 

22.10 Aangeboren immuundeficiënties

Bij aangeboren immuundeficiënties kan er bijvoorbeeld een stoornis zijn in de aanmaak van antistoffen (bijv. immuunglobulinedeficiëntie) , een stoornis in de functie van cellen van het immuunsysteem (bijv. T-cellen) of een deficiëntie van complementfactoren. Overleg met de behandelend arts over vaccinatie.